Дискуссии о естественном течении гепС и степени доказанности пользы лечения гепC

Обновлено: 17.01.2015

Внимание! Сайт создан в образовательных целях и не предназначен для самолечения или самодиагностики. Если у Вас гепатит С, некоторые советы могут не подходить в конкретно Вашей ситуации, проконсультируйтесь с грамотным врачом. Некоторая информация на сайте может быть несколько устаревшей, возможны также ошибки перевода. Переводы статей на данной страничке могут некоторыми людьми восприниматься тяжело, тем не менее, думаю, информация в этих статьях может быть полезна больным гепС.


Содержание:

1. Ronald L. Koretz "Лечение гепатита С: нет преимуществ и возможен вред"
2. Lucinda K. Porter - Ответ на статью Ronald Koretz “Лечение гепатита С: нет преимуществ и возможен вред”
3. Adriaan J. van der Meer, Heiner Wedemeyer, Jordan J. Feld, Bettina E. Hansen, Michael P. Manns, S. Zeuzem, Harry L.A. Janssen “Достаточно ли доказательств для того, чтобы рекомендовать противовирусную терапию гепатита С ?”
4. Ronald L. Koretz, Kurinchi Gurusamy, Brian Davidson, Andrew Burroughs "Доказательная база рекомендаций проведения противовирусной терапии гепатита С"
5. Adriaan J. van der Meer, Jordan J. Feld, Stefan Zeuzem, Harry L.A. Janssen Ответ на статью "Доказательная база рекомендаций проведения противовирусной терапии гепатита С"
6. Christian Gluud, Ronald Koretz, Kurinchi Gurusamy “Гепатит С: новое направление, но старая история?”
7. Ronald L. Koretz “Интерферон при гепатите С: где он был и куда идет”


Ronald L. Koretz "Лечение гепатита С: нет преимуществ и возможен вред"

(любительский перевод с английского статьи - "Hepatitis C treatment: no benefits and possible harm")


Перед пациентами с гепатитом С встает два вопроса. Первый относится к тому – насколько вероятно, что он или она получит болезнь печени терминальной стадии, а именно – либо симптомы цирроза, которые выведут их из строя, приведут к необходимости трансплантации печени, или даже смерти, либо первичный рак печени (гепатоцеллюлярную карциному). Второй вопрос – что может быть сделано для предотвращения или хотя бы снижения вероятности развития этих состояний. Первый вопрос относится к естественному течению заболевания и второй относится к преимуществам лечения.

Прежде чем обсуждать эти вопросы, давайте рассмотрим разницу между признаками и симптомами. Признаки обычно являются ненормальными анализами крови, эти анализы назначают доктора, чтобы следить за состоянием пациента. Некоторые признаки измеряют степень воспаления (такие, как энзимы, названные аминотрансферазами, пациенты их знают как “АСТ” и “АЛТ”) . Хотя АЛТ и АСТ часто называют “тестами функции печени”, они реально не измеряют никакую из функций, выполняемых печенью, но просто оценивают наличие повреждения клеток печени. Более подходящее название для них – “тесты ферментов печени”.

Другой тест (признак), который мы должны рассмотреть – это тест, который измеряет количество частиц вируса гепатита С, присутствующих в крови (известный как “вирусная нагрузка” или “титр вируса”). Традиционно, успех терапии оценивается по отсутствию обнаружимых вирусных частиц в крови, как минимум, в течении шести месяцев после прекращения терапии. Это длительное отсутствие вируса в крови известно как “устойчивый вирусологический ответ” или УВО (SVR).

Симптомы – это то, что влияет на качество и продолжительность жизни; симптомы, которые касаются пациентов. Симптомы печеночной недостаточности/отказа печени включают в себя внутренние кровотечения из расширенных вен (названных варикозными), избыточное скопление жидкости в ногах (называемое отеком) и животе (называемое асцитом), замедление мышления со спутанностью сознания и даже комой (называемые печеночной энцефалопатией). Другое симптоматическое осложнение цирроза – развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Дело в том, что если только тесты ферментов остаются ненормальными и симптомы печеночной недостаточности никогда не появятся, клинического “заболевания” нет. Лечение не имеет смысла, поскольку невозможно улучшить самочувствие пациента, не имеющего симптомов, и, на момент лечения пациенты не имеют симптомов болезни печени последней стадии. Однако, как упоминалось выше, врачи используют признаки для оценки успеха или неудачи лечения. Когда признаки используются для оценки успеха, мы называем их “суррогатными” результатами. Врачи работают, предполагая, что если лечение делает суррогатный результат лучше, пациент не получит симптомов печеночной недостаточности (или отказа печени) в будущем. Мы скоро вернемся к обсуждению использования суррогатных результатов.


Естественное течение инфекции вирусом гепатита С

Термин “естественное течение” относится к течению заболевания, которое будет происходить, если не будут производиться медицинские вмешательства. Хотя некоторые исследования оценивали естественное течение инфекции гепатита С, большинство из них страдает от методологического дефекта, известного как погрешность выборки. К примеру, предположим, вы работаете в центре трансплантации печени и видите только пациентов, кто направлен сюда для этой процедуры. Если я спрошу вас, каково, по вашему опыту, естественное течение гепатита С, вы скажете, что все пациенты, которых вы видите, имеют терминальную стадию болезни печени. С другой стороны, если вы работаете на пункте сдачи донорской крови и я задам вам тот же вопрос, вы скажете, что все люди с гепатитом С, которых вы видите, весьма здоровы (так как, если бы это было не так, они не пытались бы сдавать кровь). Эти примеры отражают различные группы пациентов, которых наблюдали в специальных центрах, но ни одна из них не представляет всех пациентов, инфицированных гепатитом С.

Большинство исследований, изучающих естественное течение, используют данные, собранные в центрах лечения болезней печени, куда обычно обращаются более больные из пациентов с гепатитом С. Хотя данные из таких исследований позволяют предположить, что в среднем, проходит около 20 лет до формирования цирроза и 30 лет до развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, инфицированных гепатитом С [1, 2], это наблюдение ограничено пациентами, направленными в такие центры, у которых развился цирроз или рак. Некорректно предполагать, что все пациенты, кто инфицирован вирусом гепатита С, прогрессируют до этих конечных точек в течение двух или трех десятков лет. Чтобы посчитать вероятность того, что разовьется болезнь печени терминальной стадии, нужно знать знаменатель, а именно – полное количество инфицированных людей, в дополнение к числителю – количеству людей, у которых развилась болезнь печени терминальной стадии.

Некоторые исследовательские центры реально идентифицировали группы (когорты) людей (когорта - знаменатель), когда они были инфицированы, и отслеживали эти группы в течение десятилетий. Большинство этих исследований включает людей, которым были сделаны переливания крови или ее компонентов в 1970-х, и, месяцы после, у них был обнаружен посттрансфузионный гепатит С. Десятилетия спустя, не более чем 10% (а обычно, много меньше) из этой инфицированной группы имели болезнь печени терминальной стадии [3-10].

Демографическая статистика также свидетельствует о том, что подавляющее большинство инфицированных пациентов никогда не попадет в беду. По оценкам, 3-4 миллиона людей в США инфицированы гепатитом С. Количество пациентов, умирающих (или требующих трансплантации печени) каждый год в результате HCV-инфекции не более чем 10-20 тысяч. Если вы имеете 3 миллиона носков в ящике и берете по 20000 каждый год, чтобы полностью опустошить ящик займет 150 лет.(Если вы имеете 4 миллиона носков и берете по 10000 каждый год, опустошить ящик займет 400 лет). Так как только несколько лет проходит между развитием симптомов терминальной стадии болезни печени и смертью или трансплантацией из-за этого, и так как большинство пациентов заражаются после 20 лет, большинство пациентов, инфицированных HCV, будут умирать от чего-либо другого, прежде чем их печень откажет.

Это не значит, что гепатит С никогда не прогрессирует до болезни терминальной стадии с симптомами или гепатоцеллюлярной карциномы. Это значит, что вероятность того, что это случится у конкретного пациента – не более 10% или около того. Причина того, что гепатит С является лидирующей причиной для трансплантации печени – не то, что это прогрессирование встречается часто, а то, что даже небольшая часть от большого количества – относительно большое число.

Также стоит отметить, что HCV-инфекция не аналогична инфекции ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека). Пациенты, инфицированные ВИЧ, если их не лечить, почти все умрут от каких-либо из ВИЧ-ассоциированных заболеваний.


Обсуждение лечения

Даже если вероятность развития болезни печени терминальной стадии низка, она не равна нулю. Поэтому, лечение все равно может быть рассмотрено, если было продемонстрировано, что вероятность развития болезни печени терминальной стадии или гепатоцеллюлярной карциномы снижается в результате лечения.

Лучший способ доказать, что лечение эффективно в предотвращении заболеваемости или смертности – сравнить людей, которые лечились - с теми, которые не лечились (с контрольной группой). В идеале, обе группы пациентов должны быть идентичны по остальным параметрам, кроме получения или неполучения лечения.

Чтобы прояснить этот момент относительно лечения гепатита С, было опубликовано несколько результатов исследований, в которых исследователи центров по лечению заболеваний печени сравнивали лечившихся пациентов и нелечившихся и делали вывод, что лечившиеся имели лучшие результаты. Однако, когда оценивали отдельных пациентов, как выяснилось, те, кто не получал лечение – имели причины для этого, обычно они были слишком больны, чтобы лечиться. В результате этой разницы, называемой “искажающим фактором”, для нас становится невозможным узнать – лечение или имеющееся худшее заболевание ответственно за разные результаты.

Научный метод обойти искажающие факторы – распределять пациентов в ту или другую группу случайно; такое исследование известно как рандомизируемое клиническое испытание. К сожалению, так как прогрессирование до симптомов болезни печени терминальной стадии или рака у пациентов займет десятилетия, было решено, что непрактично проводить такие испытания вообще. Вместо этого, исследователи стали опираться на суррогатные результаты. Поначалу, широко использовались тесты ферментов печени, но в последнее время, возможно, имитируя подход лечения ВИЧ-инфекции, конечной точкой рандомизированных клинических испытаний стал УВО (устойчивый вирусологический ответ).

Поначалу, гепатит С лечили только инъекциями интерферона (IFN), обычно три раза в неделю. Процент УВО обычно был малым, примерно 15-20% (по сравнению с 0-1% в нелеченой контрольной группе) . После этого стали использовать другие препараты; вторым был рибавирин (который использовался в комбинации с интерфероном), следующим был пегилированный интерферон (Peg-IFN); а в последнее время используются и ингибиторы протеазы - телапревир и боцепревир. Комбинированная терапия некоторыми или всеми из этих групп препаратов способна достигать свыше 60% УВО.

Эти препараты были одобрены FDA по причине их влияния на суррогатные результаты. Однако, чтобы быть уверенным, что суррогатный результат подходит для того, чтобы основывать на нем исследовательские испытания и клинические решения, этот суррогатный результат должен быть проверен. Другими словами, должно быть показано, что суррогатные и клинические результаты изменяются аналогично, когда проводится лечение. По причине искажающих факторов, такая демонстрация должна произойти в рандомизированных испытаниях.

Наиболее цитируемым доводом в пользу принятия УВО как суррогатного результата является тот факт, что если посмотреть на пациентов, достигших УВО, они имеют лучшие отдаленные результаты, чем те, кто не достиг УВО. Конечно, проблема с этим аргументом в том, что пациенты, не достигшие УВО – тоже лечились.

Есть причины для беспокойства, что УВО не является адекватным суррогатным результатом. Во-первых, сообщалось, что у незначительного меньшинства пациентов развилась болезнь печени терминальной стадии или гепатоцеллюлярная карцинома, несмотря на наличие УВО. Возможно, более важно, что факторы пациентов, связанные с УВО, включают в себя отсутствие цирроза или существенного фиброза по биопсии, женский пол, нормальный вес тела и относительно недолгую историю HCV-инфекции [11, 12]. Эти факторы характеризуют людей, у которых меньше вероятность получить серьезные проблемы в любом случае. Если отвечающие на лечение взяты из группы, у пациентов которой не суждено развиться болезни печени терминальной стадии, тогда можно ожидать у них лучший долгосрочный прогноз, чем у неответчиков - даже если лечение не будет проводиться.

Также некорректно использовать аналогию с ВИЧ для обоснования использования УВО в качестве суррогатного результата. Титр ВИЧ предсказывает течение заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов, и избавление от вируса подтверждено как суррогатный результат. Можно предположить, что если сыворотка – посредник, благодаря которому ВИЧ достигает клетки–цели, лимфоцита, титр вируса в сыворотке – важный фактор в прогрессировании СПИД. Однако, мы знаем в течение десятилетий – что титр вируса гепатита С не предсказывает клиническое течение заболевания. Это может быть по причине того, что титр не влияет на способность вируса инфицировать другие клетки печени; таким инфекциям не нужен кровоток в качестве носителя, так как вирус может просто инфицировать соседние клетки печени напрямую. В отличие от титра ВИЧ, не было предпринято усилий для проверки достоверности УВО.

Что будет нужно – это долгосрочные рандомизированные испытания, оценивающие способность антивирусной терапии предотвращать болезнь печени терминальной стадии у пациентов с гепатитом С. Такие исследования будут включать нелеченую группу контроля и будут проводиться достаточно долго, чтобы наблюдать клинические события в дополнение к суррогатным результатам. По уже отмечавшимся причинам, такие исследования не проводились у пациентов среднего риска. Однако, так как у пациентов, уже имеющих тяжелый фиброз, более вероятно развитие клинических событий в ближайшем будущем, такие пациенты были включены в пять небольших исследований [13-17]. Все эти исследования случайно распределяли пациентов в одну или другую группу, либо лечившихся одним стандартным интерфероном, либо не лечившихся. В большинстве случаев, не наблюдалось влияния на клинические результаты. Одно исследование, описывающее преимущества лечения (14) было описано только в предварительной форме как аннотация для конференции в 1999 году; по неясным причинам, полный текст статьи о исследовании никогда не публиковался в рецензируемых медицинских журналах в последующие 13 лет.

Недавно стали доступны три другие исследования, в которых случайно распределили пациентов с тяжелым фиброзом (обычно циррозом) в группу лечения (пег-интерфероном) или группу не-лечения. Большинство из этих пациентов не достигла успеха в предыдущем курсе комбинированной терапии и им давали пег-интерферон в течение продолжительного времени. Результаты этих исследований были описаны в систематическом обзоре, который мои коллеги и я недавно опубликовали в Кохрановской Библиотеке [18] и результаты были весьма беспокоящими.

Когда три исследования были соединены вместе с использованием широко применяемой статистической технологии, известной как мета-анализ, лечение не показало никаких положительных клинически значимых преимуществ. Когда два исследования, которые использовали, как считается, лучшую научную методологию, были рассмотрены - получавшие пег-интерферон имели повышенную смертность относительно группы контроля. Хотя это может быть просто статистической случайностью, это единственная информация, которая у нас есть на данный момент - и, по крайней мере, будущие пациенты, которым будет рекомендовано лечение комбинированной терапией на основе интерферона, должны узнавать об этом наблюдении в процессе информированного согласия.

Пегинтерферон также вызывает ряд побочных эффектов, включая инфекции, гриппоподобный синдром, усталость, боли в мышцах, температуру, сыпь и снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Еще более тревожным наблюдением этого обзора был тот факт, что несмотря на то, что у пациентов не улучшились клинические результаты (и даже стали хуже относительно побочных эффектов, и, возможно, смертности), суррогатные результаты (в частности, УВО, а также маркеры воспаления, такие как АЛТ) значительно улучшились. Другими словами, суррогатные маркеры не были подтверждены. Это означает, что, забегая вперед, мы не имеем достоверных результатов для оценки успеха лечения. Хотя эти суррогатные результаты могут работать в других сценариях (то есть, у других пациентов – без тяжелого фиброза, леченых одним пегинтерфероном), нам нужны доказательства этого предположения; должно быть показано, что суррогат достоверен, что потребует рандомизированных испытаний, которые будут оценивать клинические и суррогатные результаты.

Эти антивирусные препараты не свободны от медицинских и финансовых затрат. Интерферон должен вводиться инъекционно. Он вызывает гриппоподобный синдром (обычно несильный) у почти всех, кто принимает его. Как минимум, у 5-10% леченых пациентов развиваются столь серьезные проблемы (например, довольно тяжелая усталость или подавление функций костного мозга), что они вынуждены прервать лечение. Также могут быть вызваны клинически значимые и необратимые проблемы с щитовидной железой. Некоторые пациенты могут получать временное повышение маркеров воспаления (например, АЛТ); незначительное количество пациентов имело тяжелый и даже фульминантный гепатит. Интерферон может усилить имеющуюся депрессию и тревожность. Сообщалось о смертельных случаях, от ухудшения течения гепатита или других иммуно-опосредованных заболеваний (так как интерферон стимулирует иммунную систему) и от суицида.

Рибавирин вызывает гемолитическую анемию у почти всех пациентов, представляя потенциальную проблему особенно у пациентов с артериальными заболеваниями (и нарушенным притоком крови к различным тканям). Также существует озабоченность относительно его потенциальной тератогенности. Ингибиторы протеазы также имеют существенные побочные эффекты, включая анемию и кожную сыпь.

Курс годовой комбинированной терапии пегинтерферон/рибавирин стоит более 20000 долларов США. По оценке системы здравоохранения по делам ветеранов США, если всех ветеранов проверить с целью идентификации носителей HCV, и если 20% носителей будут подходить для лечения, цена превысит 600 млн. долларов [19].


Итоговый комментарий

Учитывая естественное течение хронического гепатита С, а также то, что мы знаем о достижениях терапии, очень сложно оправдать политику рутинного лечения таких пациентов для предотвращения декомпенсированной болезни печени. Суррогатные результаты не были достоверны в одном случае, когда информация для их проверки была доступна. Эффективность лечения не была доказана относительно предотвращения клинически значимого заболевания, лечение дорогое и вызывает существенную заболеваемость (включая смерть). Это неподходящее клиническое решение - прописывать токсичную терапию (особенно дорогую) которая никогда не показывала клинических преимуществ в качественно выполненных рандомизированных испытаниях.


Об авторе

Ronald Koretz, доктор медицины.

Доктор Koretz получил с отличием научную степень бакалавра в области биологии в Калифорнийском технологическом институте и медицинскую степень в Университете Калифорнии в Лос-Анжелесе (UCLA). Два года проходил последипломное образование по внутренней медицине в Университете Миннесоты перед активной работой в качестве врача авиационной медицины (flight surgeon) в эпоху Вьетнама. Он вернулся, чтобы закончить свое образование по внутренней медицине в медицинский центр по делам ветеранов Западного Лос-Анджелеса и затем получил должность по гастроэнтерологии в UCLA. Он провел 32 года в академической гастроэнтерологии в медицинском центре Olive-View UCLA, будучи руководителем направления гастроэнтерологии большую часть этого времени. Ушел в отставку в 2006, но продолжает учить как волонтер в UCLA и Olive View, и является Заслуженным профессором клинической медицины UCLA.

Его научные интересы в качестве участника научного общества начинались с посттрансфузионного гепатита, и он является первым автором одной из оригинальных статей, в которой был описан “ни-А ни-Б гепатит” (впоследствии открытый как гепатит С). После начала работы в медицинском центре Olive View UCLA, который является государственной больницей в Лос-Анджелесе и частью системы здравоохранения округа Лос-Анджелес, он стал интересоваться доказательной медициной в контексте реализации ограниченных ресурсов здравоохранения настолько эффективно, насколько это возможно. Он публиковал статьи, оценивающие имеющиеся доказательства в области искусственного питания, скрининга рака толстой кишки, использования дополнительной и альтернативной медицины при гепатитах. Он широко признан как эксперт мирового класса в области анализа дизайна исследований и обучает навыкам критического анализа своих коллег. Является членом редакционной коллегии Гепато-Биллиарной Группы Кокрановского Сотрудничества (Hepato-Biliary Group of the Cochrane Collaboration) и был недавно назначен помощником редактора журнала парентерального и энтерального питания (Journal of Parenteral and Enteral Nutrition) с задачей развития сообщества журнала. Он также является советником Калифорнийского департамента компенсации рабочим (California Department of Workers Compensation), его работа состоит в том, чтобы служить в качестве эксперта в области доказательной медицины.

Он получил большое количество преподавательских наград, включая государственное признание Американской Гастроэнтерологической Ассоциации как AGA Foundation Mentors’ Research Scholar в 2007 году. Он служил в качестве рецензента рукописей для почти 40 различных медицинских журналов и был признан журналом Annals of Internal Medicine одним из его лучших рецензентов.

Адрес для связи: rkoretz@msn.com

Отказ от ответственности: Эта статья не подвергалась экспертной оценке и представлена как личные взгляды квалифицированного специалиста по этой теме в соответствии с общими условиями использования вебсайта http://www.news-medical.net


Lucinda K. Porter - Ответ на статью Ronald Koretz “Лечение гепатита С: нет преимуществ и возможен вред”

(любительский перевод с английского, источник - Response to Hepatitis C treatment: no benefits and possible harm, By Ronald Koretz, M.D., by Lucinda K. Porter, RN)

Люсинда Портер - автор многих статей для широко известного сайта по тематике гепатита С http://www.hcvadvocate.org. (пишет для сайта с 1998 года). Работает гепатологической медсестрой, является очень известной гепС-активисткой, автором ряда книг по гепС. Ее сайт - http://www.lucindaporterrn.com.
Сама проходила противовирусную терапию гепС 3 раза.



Итак, ее ответ (опубликован 29 сентября 2013 года):

"Спасибо за Ваше мнение, дающее пищу для размышлений. Хотя я не согласна с многим из этого, я ценю возможность исследовать этот вопрос. Я хотела бы сделать несколько замечаний:

1) Статистика заболеваемости и смертности гепС обманчива, так как не рассматривает смертность от причин, не связанных с печенью.
http://cid.oxfordjournals.org/content/53/2/150

2) Успешное избавление от вируса HCV снижает смертность от всех причин
http://www.jwatch.org/jg201301110000001/2013/01/11/successful-clearance-hepatitis-c-virus

3) Прогнозируемое количество случаев цирроза, связанного с HCV - увеличивается, с оценкой около 1 млн. к 2020 году
http://www.milliman.com/insight/research/health/Consequences-of-Hepatitis-C-Virus-HCV-Costs-of-a-Baby-Boomer-Epidemic-of-Liver-Disease/

4) Множество опубликованных экономических анализов показывает, что лечение HCV экономически более выгодно, по сравнению с ценой не-лечения.
http://share.kaiserpermanente.org/article/successful-hepatitis-c-treatment-lowers-subsequent-medical-costs/
http://www.milliman.com/insight/research/health/Consequences-of-Hepatitis-C-Virus-HCV-Costs-of-a-Baby-Boomer-Epidemic-of-Liver-Disease/

Часть вашей статьи, которую я наиболее ценю - это ваша очевидная озабоченность проведением пациентов через лечение интерфероном. Я знаю хорошо эти побочные эффекты, так как лечилась сама 3 раза и проходила с многими пациентами через их лечение в моей работе гепатологической медсестрой и как участник групп HCV-поддержки. Жить с потенциально инфекционным вирусом - это личный ад. Ущерб от стигмы и страха заразить других намного перевешивает вред для печени. К счастью, более эффективное лечение с легче переносимыми побочками на подходе, с запланированным на декабрь утверждением первого безинтерферонового режима для генотипов 2/3. Также на подходе множество других препаратов.

Что же касается текущего поколения HCV-препаратов - я не думаю о них как о токсичных, я думаю о них как о лекарстве."


-----------------

Попробую немного проанализировать ссылки из ответа Люсинды, на свой непрофессиональный взгляд.

"1) Статистика заболеваемости и смертности гепС обманчива, так как не рассматривает смертность от причин, не связанных с печенью.
http://cid.oxfordjournals.org/content/53/2/150"

По ссылке - исследование, показывающее, что гепС-ники имеют повышенную смертность от всех причин (не только от причин, связанных с проблемами печени). Выглядит убедительно - однако, это не значит, что гепСники именно из-за гепС имеют "повышенную смертность от всех причин". Понятно, что среди гепсников - определенный процент наркоманов, которые могут преждевременно умереть от передозировки, определенный процент людей с довольно серьезными проблемами со здоровьем, в том числе - части из них переливали кровь в прошлом, когда гепС не диагностировался. Наверняка такая группа людей, в среднем, без всякого гепС тоже будет иметь повышенную смертность от всех причин. Т.е. тут нет доказательства, что именно гепС - причина этой повышенной смертности.

"2) Успешное избавление от вируса HCV снижает смертность от всех причин
http://www.jwatch.org/jg201301110000001/2013/01/11/successful-clearance-hepatitis-c-virus"

По ссылке, упрощенно говоря, описывается наблюдение за двумя группами людей - получившими УВО и неответчиками (но получавшими лечение) - и пишут, что в группе получивших УВО по сравнению с неответчиками смертность меньше. Однако, во-первых, это не сравнение леченых с нелечеными. Во-вторых, как понимаю, это не рандомизированное испытание - поэтому ответчиками могли быть более здоровые люди и с меньшим фиброзом, которые в любом случае наврядли получили бы серьезные проблемы со здоровьем. А более больные - могли умереть от своих болезней (не от гепС) и более вероятно, что получат неответ. Например, предположим, кто-то стал употреблять наркотики - слетел с ПВТ, получил неответ, потом умер от передозировки. Кроме того, люди с УВО более вероятно, чаще исчезали из поля зрения врачей, чем неответчики - поэтому смерть неответчиков могла регистрироваться чаще, а о смерти УВО-шников могло не быть информации. В общем, как понимаю, это исследование не тянет на ту степень доказанности, о которой говорит R.Koretz в статье (рандомизированные испытания) и которая обычно применяется при регистрации препаратов.

"3) Прогнозируемое количество случаев цирроза, связанного с HCV - увеличивается, с оценкой около 1 млн. к 2020 году
http://www.milliman.com/insight/research/health/Consequences-of-Hepatitis-C-Virus-HCV-Costs-of-a-Baby-Boomer-Epidemic-of-Liver-Disease/"

На мой взгляд, это некоторая область прогнозов, которые могут быть не очень достоверными. Относительно миллиона случаев цирроза к 2020 годы в статье не нашел цифры - не понял толком, как считали. Начальный компенсированный цирроз в ряде случаев может не ограничивать продолжительность жизни (скажем, у пожилого человека в 80 лет с большой вероятностью он не будет ограничивать его продолжительность жизни, если он умрет, например, в 85 лет от сердечно-сосудистых проблем).

"4) Множество опубликованных экономических анализов показывает, что лечение HCV экономически более выгодно, по сравнению с ценой не-лечения.
http://share.kaiserpermanente.org/article/successful-hepatitis-c-treatment-lowers-subsequent-medical-costs/"

Если человек не лечится противовирусной терапией HCV - нередко рекомендуют наблюдение или лечение (особенно, в случае цирроза), которое имеет определенную стоимость. Относительно экономической выгоды лечения HCV - цифры (и выводы) могут быть другими при существенно более дешевой стоимости многих мед.услуг в тех или иных странах (например, в России), по сравнению со стоимостью мед.услуг в США. Кроме того, предположу, если ставится под вопрос степень доказанности пользы ПВТ, также под вопросом в ряде случаев может оказаться степень доказанности пользы некоторых из существующих методик наблюдения за теми инфицированными, кто пока не проходил ПВТ.

В общем, как мне кажется, ответ Люсинды "не дотягивает" до однозначно убедительных возражений по существу на поставленный R.Koretz вопрос относительно неполной степени доказанности пользы ПВТ, однако - у Люсинды есть свои, существенные для нее аргументы, по которым, как она считает, стоит лечиться при наличии показаний.



Adriaan J. van der Meer, Heiner Wedemeyer, Jordan J. Feld, Bettina E. Hansen, Michael P. Manns, S. Zeuzem, Harry L.A. Janssen

“Достаточно ли доказательств для того, чтобы рекомендовать противовирусную терапию гепатита С ?”

(любительский перевод с английского опубликованной в августе 2013 года статьи - "Is there sufficient evidence to recommend antiviral therapy in hepatitis C?")


Введение

Для лечения HCV-инфекции мы сейчас опираемся на противовирусную терапию на основе интерферона. Эта терапия очень эффективна для предотвращения хронизации острой инфекции, и также имеет хороший потенциал, чтобы устранять вирус HCV у хронически инфицированных. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определяется как отсутствие виремии 24 недели после прекращения антивирусной терапии, который показал долговременную устойчивость. Следовательно, антивирусная терапия рассматривается успешной и пациенты обычно признаются “вылеченными” по достижению УВО. Хотя УВО, может быть, наиболее широко используемая конечная точка для оценки эффективности противовирусного лечения, она остается непрямым измерением результата. На самом деле, главная причина того, чтобы лечить пациентов с хронической HCV-инфекцией – это улучшение их прогноза, путем предотвращения связанной с циррозом смертности и заболеваемости. Уверены ли мы, что существующие сейчас режимы лечения достигают этой цели, и что мы правы в том, чтобы рекомендовать антивирусную терапию нашим пациентам?


Выводы недавнего Кокрановского мета-анализа

В последнее время, эта дискуссия разгорелась из-за Кокрановского обзора доктора Кореца и коллег, целью которого было оценить эффективность повторного лечения интерфероном по надежным клиническим конечным точкам. Их исследование включало только рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых пациенты с хроническим гепатитом С и неответчики или релапсеры (у которых вирус вернулся после терапии) при предыдущем курсе терапии на основе интерферона, были рандомизированы в группы повторного лечения интерфероном или не-лечения. Результатом обширного поиска по литературе явилось семь подходящих для мета-анализа исследований. Для каждой интересуемой конечной точки было использовано подмножество этих исследований, основываясь на описанных конечных точках в оригинальных сообщениях о исследованиях. Только три исследования сообщали о клинических результатах, с смертностью от всех причин как наиболее определенной конечной точкой. Эти три исследования включали исключительно пациентов с значительным фиброзом печени или циррозом, так что мета-анализы по клиническим результатам были сфокусированы на тяжелой для лечения подгруппе пациентов с продвинутой болезнью печени и предыдущим неудачным лечением. Объединение результатов этих исследований показало более высокую смертность среди повторно лечившихся интерфероном пациентов по сравнению с пациентами, которые не получали дальнейшей противовирусной терапии, хотя это различие не было статистически значимым (отношение шансов [OR] 1.30, 95% доверительный интервал [CI] 0.95–1.79). Однако, в ходе анализа чувствительности, включавшего только два крупнейших исследования с низким риском искажений, вред для пациентов, получавших интерферон достигло статистической значимости (OR 1.41, 95% CI 1.02–1.95). Относительно других клинических конечных точек, случаи связанной с печенью смертности, энцефалопатии, асцита, спонтанного бактериального перитонита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) существенно не различались между повторно лечившимися пациентами и группой контроля. Исключением было кровотечение из варикозных вен, которое случалось существенно менее часто среди пациентов, рандомизированных в группу проходящих терапию на основе интерферона (OR 0.26, 95% CI 0.09–0.71).

Вторичной целью было оценить достоверность УВО как суррогатной конечной точки антивирусной терапии. Хотя четыре исследования сообщали о данном измерении вирусологической эффективности, только два исследования включали пациентов, которые реально достигли УВО. Однако, по причине того, что популяция пациентов была тяжелой для лечения и исследовались субоптимальные режимы лечения для удаления вируса HCV, количество пациентов с УВО было очень мало. Тем не менее, как и ожидалось, УВО случалось существенно более часто среди пациентов, леченых интерфероном (OR 14.73, 95% CI 2.78–77.97). Мета-анализы, таким образом, обнаружили несоответствие между эффектом интерферонотерапии на суррогатный результат, измеряемый УВО и клиническим результатом, измеряемым смертностью от всех причин, так как оба случались более часто среди активно леченых пациентов.

Негативное влияние терапии на основе интерферона на выживание, которое было найдено в клиническом сценарии включенных исследований, привело к заключению, что (пегилированный) интерферон не является эффективной опцией лечения для пациентов с хронической HCV-инфекцией, при неудаче предыдущего курса противовирусного лечения. Так как этот негативный эффект основанной на интерфероне терапии не был вызван подавлением HCV РНК, УВО не соответствовал критериям для его рассмотрения в качестве достоверной суррогатной конечной точки. Основываясь на этих находках, авторы впоследствии утверждают, что их результаты предостерегают врачей прекратить рекомендовать антивирусное лечение любого типа. Экстраполирование их рекомендаций на противовирусную терапию гепатита С в целом, не смущал тот факт, что их мета-анализы относительно смертности от всех причин и УВО были почти исключительно основаны на исследовании HALT-C (“Долговременное Противовирусное Лечение Гепатита С Против Цирроза”). Однако, это важное ограничение служит основанием для более осторожной интерпретации результатов этого обзора для предотвращения несбалансированных утверждений с потенциально большими последствиями для HCV-инфицированных.


Исследование HALT-C

Вкратце, исследование HALT-C включало 1050 пациентов с хронической HCV-инфекцией и продвинутым фиброзом печени, которые были рандомизированы получать 3.5 года 90 мкг пег-нитерферона альфа-2а или не получать лечения. Не было обнаружено, что поддерживающая терапия интерфероном замедляет клиническое или гистологическое прогрессирование заболевания печени. На самом деле, анализ постфактум после длительного наблюдения в этой когорте показал худшую выживаемость среди пациентов в группе леченых поддерживающей терапией интерфероном, общая 7-летняя выживаемость была 20% у леченых и 15% в группе контроля (p=0.049). Эта худшая общая выживаемость была главным образом вызвана смертями, не по причине заболевания печени среди пациентов с продвинутым фиброзом печени (но еще без цирроза). Основываясь на этом исследовании, существует обоснованный консенсус, что поддерживающая терапия интерфероном не имеет постоянного места в лечении хронической инфекции HCV. Находки недавнего Кокрановского мета-анализа еще больше подчеркивают это общее восприятие.

Существует, однако, несколько доводов не отказываться от краткосрочного лечения на основе интерферона, имеющего потенциал устранения хронической HCV-инфекции, основываясь на результатах исследования HALT-C. Во-первых, пациенты в контрольной группе исследования HALT-C лечились не в первый раз. Все включенные пациенты показали недостаточный вирусологический ответ при предыдущем курсе лечения пегинтерфероном и рибавирином перед рандомизацией. Выживаемость среди пациентов, принимавших поддерживающую терапию интерфероном на протяжении 3.5 лет была существенно снижена по сравнению с выживаемостью пациентов, принимавших краткосрочное лечение на основе интерферона, что показывает, что возможный вредоносный эффект долговременной монотерапии пег-нитерфероном не может быть перенесен на стандартные режимы 24-48 недель. Во-вторых, увеличение смертности начиналось только после трех лет терапии пег-нитерфероном, что предполагает, то, что возможные нежелательные эффекты лечения требуют долговременного продолженного получения интерферона. В-третьих, пациенты контрольной группы исследования HALT-C более часто подвергались трансплантации печени, которая может существенно улучшить выживаемость. Следовательно, выживаемость также становится зависимым от несвязанных с пациентом факторов – таких как наличие донорских органов печени. На самом деле, распределение донорских трансплантантов печени основано на модели болезни печени последней стадии (MELD), дающей преимущество пациентам с наихудшим прогнозом. В исследовании HALT-C, семилетняя общая частота смертности от всех причин или трансплантации печени как комбинированная конечная точка была схожа среди пациентов, получавших поддерживающую терапию (25%) против неполучавших (24%, p=0.45). Наконец, как упомянуто в Кокрановском обзоре, избыточная смертность в подгруппе леченых пациентов в исследовании HALT-C может быть случайной находкой. Существенное увеличение смертности по причине терапии на основе интерферона не было подтверждено ни в других крупных РКИ, оценивающих пятилетнюю поддерживающую терапию (исследование EPIC), на в меньших РКИ с более короткой продолжительностью лечения интерфероном.

Более того, может быть сомнение – насколько обосновано оценивать достоверность УВО как суррогатного маркера, по исследованию, целью которого не было достижение УВО и реально оценивался режим лечения интерфероном, для которого почти невозможно достичь этой вирусологической конечной точки. Действительно, влияние было ограниченным и менее 4% пациентов, имевших опыт лечения с продвинутым фиброзом достигли УВО с помощью низкодозной поддерживающей терапии пегилированным интерфероном. Конечно, это малое количество пациентов с УВО не могло существенно повлиять на клинические результаты всей группы леченых пациентов, несмотря на то - присутствовал вредоносный эффект или нет.


УВО как суррогатная конечная точка

В настоящее время, проводится множество клинических испытаний с целью увеличения частоты УВО противовирусной терапии гепатита С. В подтверждение, есть множество аргументов, чтобы рассматривать УВО как уместную конечную точку. Вызываемое лечением освобождение от вируса важно с точки зрения предотвращения передачи вируса HCV и, даже с риском повторного инфицирования среди употребляющих инъекционные наркотики, антивирусная терапия уменьшит распространенность хронической HCV-инфекции и степень ее последствий. Достижение УВО перед трансплантацией печени у пациентов с продвинутым циррозом демонстрирует исключение риска возврата вируса HCV после трансплантации, который, как известно, ограничивает общую выживаемость и трансплантанта.

У большинства пациентов с хроническим гепатитом С, к счастью, не развивается цирроз и необходимость трансплантации печени. Хотя клинические результаты часто сосредоточены на твердых связанных с циррозом конечных точках, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и смертность, должно быть упомянуто, что связанное со здоровьем качество жизни также ухудшено среди пациентов с HCV-инфекцией в отсутствие болезни печени терминальной стадии. Действительно, внепеченочные симптомы включают усталость, головные боли, тошноту, скелетно-мышечные боли и боли в животе, нейропсихиатрические симптомы подобно депрессии и раздражительности могут сопровождать HCV-инфекцию. Множество исследований показало, что связанное со здоровьем качество жизни, хотя еще больше снижается во время терапии на основе интерферона, улучшается по сравнению с начальным у тех, кто достиг УВО. Общее бремя хронической HCV инфекции выходит за пределы печени, воздействие УВО на сообщаемые пациентом результаты, охватывающие физические, социальные, также как и психическое здоровье – должны быть оценены.

Тем не менее, преобладающие последствия инфекции HCV стоит искать в печени, когда продолжительное воспаление может приводить к фиброзу. Соответствующие этому многие гистологические исследования показали снижение печеночного воспаления и фиброза, оцениваемых по полуколичественным шкалам степени и стадии (Ishak и METAVIR), после вызванного интерфероном устранения вируса HCV как причинного агента. Эти гистологические улучшения часто были наблюдаемы также у пациентов, у которых уже развился цирроз. В дополнение, также описано уменьшение количественно определенного общего содержания коллагена в печени при достижении УВО. Фактически, среди пациентов с циррозом, кто не показал улучшения оценки METAVIR при их биопсии после УВО, общий объем фиброза был, тем не менее, существенно уменьшен. Два предыдущих Кокрановских мета-анализа показали, что по сравнению с лечением, интерферон существенно улучшает гистологию печени, и снижение фиброза печени более часто достигалось при комбинированной терапии интерфероном и рибавирином, чем при терапии одним интерфероном. Важное исследование, выполненное Mallet и др. связало гистологические улучшения после противовирусной терапии с благоприятными клиническими результатами, “регресс цирроза” был связан со снижением количества случаев связанной с циррозом заболеваемости и продленной общей выживаемостью.

Улучшение гистологии может объяснить снижение портального давления среди пациентов с УВО, измеряемого по градиенту давления печеночной вены (HVPG). Важно, что HVPG – один из наилучших подтвержденных суррогатных маркеров в области гепатологии, более высокие уровни HVPG связаны с худшими клиническими исходами и РКИ показали, что медицинские вмешательства для уменьшения портального давления приводят как к снижению HVPG, так и к улучшению клинических результатов. Действительно, у тех пациентов с циррозом и хронической HCV инфекцией, кто достиг УВО, не развивались варикозные вены пищевода или кровотечение из варикозных вен пищевода, самое непосредственное клиническое осложнение портальной гипертензии, которое связано с существенной смертностью.

Несколько западных когортных исследований оценивали взаимосвязь между УВО и появлением твердых клинических конечных точек, таких как печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома, пересадка печени и смерть. Наша группа одна из первых показала, что пациенты с хронической HCV-инфекцией и продвинутым фиброзом печени имеют пониженный риск печеночной недостаточности, также как и связанной с печенью смертности уже вскоре после УВО. Исследования с более длительным наблюдением подтвердили, что эти события остаются редкими среди успешно пролеченых пациентов, и также показали сильную взаимосвязь между УВО и сниженным количеством случаев ГЦК (отношение рисков [HR] меняется от 0.19 до 0.38). Частично проспективное исследование с наблюдением до 7.5 лет обнаружило, что смертность от всех причин или трансплантация печени, как комбинированная конечная точка, случается значительно менее часто среди пациентов с УВО по сравнению с пациентами с вирусологическим неответом (HR 0.17, 95% CI 0.06–0.46, p <0.001). В мультцентровом исследовании из Испании, которое включало 1599 пациентов с коинфекцией хроническим HCV и ВИЧ, которых наблюдали в среднем приблизительно 5 лет, УВО был независимо связан с уменьшением риска несвязанных с печенью и несвязанных с СПИД смертей (HR 0.35, 95% CI 0.13–0.93, p = 0.036). Популяционные исследования показали благоприятную общую выживаемость среди среди контактировавших с вирусом HCV пациентов без определяемой HCV РНК. Исследование, как ожидалось, включавшее 90% всех датских пациентов, тестированных на HCV РНК, обнаружило существенно меньшую выживаемость среди пациентов с хронической HCV-инфекцией, по сравнению с избавившимися от вируса (86% против 92%, соответственно). Недавние данные с исследования REVEAL-HCV (“оценка риска увеличения вирусной нагрузки и связанных болезней/рака печени”), проспективное исследование естественного течения с Тайваня, включавшее 19636 HbsAg-серонегативных пациентов, показало, что совокупная 18-летняя смертность от всех причин была схожа у anti-HCV серопозитивных пациентов с необнаружимой HCV РНК (12.4%) и anti-HCV – серонегативных пациентов (12.8%). Напротив, смертность была существенно выше среди anti-HCV серопозитивных пациентов с обнаружимой HCV-РНК (30.1%, p<0.001). Недавно появились также важные данные относительно связи между УВО и сниженной смертностью от всех причин. Мультивариантный анализ, в разбивке по HCV-генотипам, показал, что УВО был независимо связан с уменьшенным риском смерти от любых причин (HR 0.51–0.70, p <0.01 для генотипов 1, 2, and 3) среди почти 17000 американских ветеранов с хронической HCV-инфекцией и различными стадиями болезни печени. Обновление нашей когорты, включающее 530 пациентов с индуцированным HCV продвинутым фиброзом или циррозом, при средней продолжительности наблюдения 8.4 года показало 10-летнюю общую смертность от всех причин 9% среди пациентов с УВО, сравнительно с 26% среди пациентов без УВО (p<0.001). Мультивариантный анализ показал, что УВО был наиболее важным фактором, который был независимо связан с улучшенной выживаемостью, и пациенты с УВО имели приблизительно в 4 раза меньший риск смертности по сравнению с пациентами без УВО (HR 0.26, 95% CI 0.14–0.49, p <0.001). Совместно, эти большие исследования наблюдений обеспечивают наиболее важные данные, чтобы подтвердить УВО как обоснованную конечную точку, как и показали схожие и убедительные результаты с сильно смещенным отношениями рисков для связи между УВО и улучшенными клиническими исходами.


Рандомизированные клинические испытания, сообщающие о клинических исходах

Должно, однако, быть признано, что когортные исследования, предполагающие клинические преимущества УВО разделяют схожее ограничение. Несмотря на обширный мультивариантный анализ, связь между УВО и улучшением клинических исходов остается потенциально подверженной влиянию неизмеренных искажающих факторов. Другими словами, наблюдающие исследования не могут исключить возможность того, что пациенты, достигшие УВО являются просто выборкой пациентов, которые будут иметь благоприятные долговременные исходы также если бы и не лечились. Действительно, несколько вирусных и связанных с организмом факторов были связаны с благоприятными долговременными клиническими исходами, также как и адекватный вирусологический ответ на терапию не основе интерферона. Поэтому, часто сообщаемая связь между УВО и улучшением клинических исходов из когортных исследований не подтверждает УВО как суррогатную конечную точку, и не подтверждает, что противовирусная терапия имеет клинические преимущества. Требуются РКИ, чтобы показать, что интерферонотерапия позитивно влияет как на УВО, так и на клинические исходы. Как уже говорилось, это было не так в последнем Кокрановском мета-анализе.

Так как РКИ на твердых клинических конечных точках требуют длительного и дорогого наблюдения, особенно при медленно прогрессирующих заболеваниях типа хронического гепатита С, неудивительно, что довольно мало таких исследований было выполнено. Выполненные исследования включали исключительно пациентов с продвинутой болезнью печени, вероятно потому что эти пациенты имеют наибольший риск клинических событий. По причине ограничения повторного лечения интерфероном, не все РКИ, сообщающие о клинических исходах были включены в недавний Кокрановский обзор. Однако, к сожалению, большинство дополнительных исследований имели ограничения в виде малого количества включенных пациентов и использования режимов интерферонотерапии и относительно низкой антивирусной эффективностью. Особенно среди пациентов с циррозом, частота УВО ранних антивирусных режимов на основе интерферона была мала. Хотя несколько исследований сообщало о клинических преимуществах антивирусной терапии на основе интерферона, результаты были различны и не все положительные исследования были без противоречий. Поэтому, явные доказательства клинической эффективности интерферонотерапии никогда не были установлены и критерий УВО никогда не был формально проверен. Поэтому, остается некоторая степень неуверенности при использовании УВО для измерения суррогатного результата. Тем не менее, другой недавний Кокрановский мета-анализ показал, что комбинация интерферона и рибавирина существенно снижает заболеваемость и смертность, как комбинированную клиническую конечную точку, по сравнению с монотерапией интерфероном. Этот вывод согласуется с увеличением частоты УВО по причине добавления рибавирина к интерферонотерапии.

В настоящее время, новые режимы лечения и добавление ингибиторов протеазы существенно увеличили антивирусную эффективность терапии на основе интерферона. Также, для пациентов с циррозом, комбинированная терапия пегинтерфероном и рибавирином (с добавлением ингибитора протеазы для пациентов с генотипом 1) вероятно, увеличивает процент УВО больше 50%. Ни одно из РКИ по клинической эффективности не оценивало курс лечения пегинтерфероном и рибаврином в полной дозе, однако, это было стандартом лечения в течение последнего десятилетия. Будущие безинтерфероновые режимы, как ожидается, еще больше увеличат антивирусную эффективность, с одновременным сокращением продолжительности лечения и улучшением профиля безопасности. Поэтому, предполагая биологически правдоподобную причинную взаимосвязь между устранением вируса HCV и улучшением клинических исходов, РКИ с текущими антивирусными режимами будут иметь больший потенциал продемонстрировать клинические преимущества противовирусной терапии, также как подтвердить УВО как суррогатную конечную точку. Тем не менее, накопленные данные, предполагающие, что пациенты выигрывают от УВО, препятствуют обоснованию исследований, в которых пациенты будут лишены шанса избавиться от их HCV-инфекции. Поэтому этические соображения удерживают нас от проведения таких исследований, которые дали бы заключительные доказательства относительно клинической эффективности антивирусной терапии. Не нужно ждать таких исследований для решения начинать противовирусную терапию у конкретного пациента.

Ключевые моменты:

Заключение

В заключение, мы понимаем, что определенных доказательств суррогатности УВО и клинических преимуществ основанной на интерфероне противовирусной терапии недостает. Тем не менее, УВО был неоднократно связан с улучшением связанного со здоровьем качества жизни, воспаления печени и фиброза, портального давления, также как с снижением количества таких клинических конечных точек, как гепатоцеллюлярная карцинома, печеночная недостаточность и смерть. Все вместе, это сильно аргументирует, что УВО – это релевантная для пациента конечная точка и с разумной степенью вероятности предсказывает клинические преимущества. Более того, нет явных доказательств, чтобы предполагать долгосрочный вредоносный эффект 24-48 недельной интерферонотерапии, с помощью которой мы обычно пытаемся достигнуть этого вирусологического результата у наших пациентов. С будущей тройной терапией, может быть достаточно даже продолжительности лечения в 12 недель.

Тем не менее, мы подтверждаем, что терапия на основе интерферона связана с существенными побочными эффектами, которые также были отмечены в недавнем мета-анализе. Поэтому, тщательный отбор пациентов остается необходимым в настоящее время, и срочно требуются лучше переносимые безинтерфероновые режимы лечения комбинацией антивирусных препаратов прямого действия. Мы возражаем, однако, что результаты недавнего Кокрановского мета-анализа, или, более определенно, исследования HALT-C, должны воспрепятствовать лечению врачами их пациентов с хронической HCV инфекцией вообще.


Конфликт интересов

Авторы декларировали, что они не получали финансовую поддержку от промышленных партнеров для представленной работы.

Adriaan J. van der Meer: его учреждение получало финансовую компенсацию за лекции от MSD

Heiner Wedemeyer: получал финансовую компенсацию за консультации и/или лекции от Roche, MSD, Abbott, Novartis, Bristol Myers Squibb, Gilead, и его учреждение получало исследовательские гранты от Roche, Merck Sharp & Dohme, Abbott, Novartis, Bristol Myers Squibb, Gilead.

Jordan J. Feld: получал финансовую компенсацию за консультации, лекции и разработку обучающей презентации от Hoffmann-LaRoche, Merck, Gilead, Tibotec, Abbott, Vertex, Clinical Care Options.

Bettina E. Hansen: нет потенциального конфликта интересов

Michael P. Manns: получал финансовую компенсацию за консультации и/или лекции от Roche, Bristol Myers Squibb, Gilead, Boehringer Ingelheim, Novartis, Merck, Janssen, GlaxoSmithKline, Idenix и исследовательские гранты от Roche, Gilead, Novartis, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Merck, Janssen.

Stefan Zeuzem: получал финансовую компенсацию за консультации и/или лекции от Abbott, Achillion, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead, Merck, Novartis, Roche, Santaris, Janssen, Idenix, Presidio, Vertex.

Harry L.A. Janssen: получал финансовую компенсацию за консультации от Roche, Merck, Abbott, Santaris, Anadys, Medtronic, Tibotec, Bristol Myers Squibb, Gilead, и его организация получала исследовательские гранты от Roche, Merck, Abbott, Santaris, Anadys, Medtronic, Tibotec.

Ronald L. Koretz, Kurinchi Gurusamy, Brian Davidson, Andrew Burroughs

"Доказательная база рекомендаций проведения противовирусной терапии гепатита С"

(любительский перевод с английского опубликованной 21 января 2014 года статьи - "Evidence recommending antiviral therapy in hepatitis C")


К редактору:

Недавно, доктор Van Der Meer и его коллеги [1] обсудили наш систематический обзор исследований, сравнивающих монотерапию интерфероном с отсутствием лечения для повторно лечившихся пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, кто не достиг устойчивого вирусологического ответа (УВО) в результате предыдущей противовирусной терапии. [2] Наш обзор дал несколько наблюдений: (1) повторное лечение интерфероном не обеспечивает значимую клиническую пользу; (2) тогда как было отмечено статистически значимое снижение нефатальных кровотечений из варикозных вен, число больных, которых необходимо лечить (NNT) было столь велико (NNT = 67), что лечение экономически неосуществимо; (3) когда были рассмотрены исследования только низкого риска погрешности, лечение интерфероном увеличивало смертность от всех причин; (4) получавшие интерферон имели больше побочных эффектов; и (5) широко применяемый суррогатный результат УВО - достигался значительно более часто в группе леченых.

Так как лечение интерфероном увеличивало количество УВО без улучшения клинических результатов, УВО не был достоверным суррогатным результатом в этом сценарии. Таким образом, УВО не может универсально рассматриваться как достоверный суррогатный результат в целях клинической практики. Мы считаем, что перед тем, как он может быть рассмотрен как заслуживающий доверия суррогатный результат в других сценариях, он должен быть проверен в тех сценариях, или, как минимум, в таком количестве других сценариев, что один пример повторного лечения монотерапией интерфероном сможет рассматриваться как исключение.

Проверка суррогатного результата – это двухшаговый процесс [3]. Во-первых, должна быть сильная и согласованная связь между суррогатным результатом и клиническим результатом. Однако, одна связь недостаточна для того, чтобы установить достоверность. Также должно быть показано, что улучшение суррогатного результата схожим образом улучшает клинический результат; иными словами, связанное с лечением различие в суррогатных результатах между изучаемыми группами должно быть связано с пропорциональным связанным с лечением различием в клинических результатах. Этот последний шаг может быть продемонстрирован только в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ). Большинство РКИ, оценивающих противовирусную терапию гепатита С, не предусматривают клинических результатов, по-видимому, потому что эти результаты требуют, чтобы прошли годы перед тем, как они начнут появляться. Поэтому, ограниченные данные доступны для оценки достоверности УВО. Известно, что в нескольких Кохрановских обзорах также были найдены сценарии, в которых улучшение УВО не перешло в существенные благоприятные клинические результаты. Они включают в себя сравнение интерферона с рибавирином и без [4], использование одного рибавирина [5], и использование интерферона и пациентов, получающих лечение впервые [6]. Доктор Van Der Meer и его коллеги цитировали два из них [4] и [6], но только отметили, что улучшение в УВО было связано с улучшением гистологии печени (другой суррогат). Не упомянуто Van Der Meer и др., что хотя добавление рибавирина к интерферону привело к минимальному, но статистически значимому снижению комбинированной конечной точки смерти и печеночной заболеваемости (0.28% уменьшилось до 0.12%), но NNT был 625 (по сравнению с NNT = 4 для достижения УВО).[4]

Представляется, что Van Der Meer и др. озабочены, главным образом, нашим утверждением, что присутствие вреда от лечения и неудавшееся подтверждение УВО “должно предостеречь нас прекратить рекомендовать антивирусное медицинское вмешательство любого типа, пока мы не будем иметь доказательств клинической и экономической эффективности” [2]. В поддержку их аргумента, что УВО – хороший результат для оценки антивирусной терапии, они цитируют ряд доказательств, которые демонстрируют связь между УВО и хорошими результатами. Мы согласны с ними, что УВО является хорошим прогностическим признаком. Однако, ключевой вопрос – это то, что УВО не был подтвержден как суррогатный результат. Другими словами, нет РКИ, которые показали, что лечение, увеличивающее количество УВО соответствует улучшению клинических результатов. Van Der Meer и др. согласны, что это так.

Мы и Van Der Meer и др. также согласны, что у большинства инфицированных пациентов не разовьется декомпенсированная болезнь печени или гепатоцеллюлярная карцинома и что прогностические факторы, определяющие пациентов, которые вероятно, достигнут УВО – также являются факторами, которые предсказывают хороший долгосрочный результат. Если это действительно так, что у подавляющего большинства (возможно, даже у всех) пациентов, достигших УВО, было предопределено, что не разовьются отдаленные осложнения болезни печени, из этого будет следовать, что УВО будет связан с непрогрессирующей болезнью и что антивирусная терапия не может приносить пользы группе леченых пациентов.

Чтобы подтвердить УВО как суррогатный результат, РКИ в будущем должны сравнить пациентов, леченых режимами с большим процентом УВО (например, 90%) с нелечеными пациентами и использовать клинические события как первичный результат. Если пациенты в предыдущих РКИ впоследствии не получали дополнительного лечения, мы хотели бы призвать авторов этих исследований оценить долговременные клинические результаты ретроспективно. По состоянию на данное время, защитники лечения поддерживают лечение, которое не имеет доказательств уровня 1 (хорошо разработанные и выполненные РКИ) для улучшения клинических результатов, но является дорогим и токсичным (в том числе, иногда смертельным).


Конфликт интересов:

Авторы декларировали, что им нечего раскрывать относительно финансирования или конфликта интересов по отношению к этой рукописи.

-----------------

Примечaние:

"Число больных, которых необходимо лечить" - (от англ. number needed to treat) — эпидемиологический показатель, используемый в оценке эффективности медицинского вмешательства, обычно лечения препаратами. ЧБНЛ показывает среднее число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход, в сравнении с контрольной группой. ЧБНЛ находится в обратной зависимости от абсолютного уменьшения риска. Идеальный показатель ЧБНЛ равен 1, когда все больные выздоравливают от лечения, а в контрольной группе никто не выздоравливает. Чем выше ЧБНЛ тем менее эффективно лечение. (http://ru.wikipedia.org/wiki/Число_больных,_которых_необходимо_лечить)

Adriaan J. van der Meer, Jordan J. Feld, Stefan Zeuzem, Harry L.A. Janssen

Ответ на статью "Доказательная база рекомендаций проведения противовирусной терапии гепатита С"

(любительский перевод с английского опубликованной 21 января 2014 года статьи - Reply to "Evidence recommending antiviral therapy in hepatitis C")


К редактору:

Мы благодарим Dr.Koretz и его коллег за ответ на нашу оценку их Кокрановского мета-анализа ([1], [2]). Дискуссия о клинических преимуществах антивирусной терапии хронической HCV-инфекции важна, потому что врачи должны быть в курсе относительно сильных сторон имеющейся на сегодняшний день доказательной базы, а также относительно остающихся неопределенностей.

Koretz и др. еще раз объяснили и выдвинули на первый план то, что устойчивый вирусологический ответ не является проверенным суррогатным маркером, так как важных доказательств того, что противовирусная терапия улучшает клинические исходы, полученных в рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях недостает. Как явно обсуждалось в нашем недавнем обзоре, это верно. Мы также упоминали, что неоднократно обнаруженная связь между УВО и сниженной связанных с циррозом заболеваемостью и смертностью, потенциально может быть из-за других мешающих факторов. Действительно, эта возможность не может быть исключена в проведенных когортных исследованиях. Однако, в свете обширных мультивариантных анализов, в которых УВО остается наиболее важным фактором, связанным с улучшенными клиническими результатами, мы согласны с другими, что сложно предположить такой мешающий фактор, который бы полностью уничтожил эту связь ([3],[4],[5]).

Хотя, понимая, что возможность наличия мешающего фактора остается научным ограничением, мы действительно оспариваем утверждение, что сейчас нет таких типов противовирусного лечения, которые могут быть рекомендованы. Один из ключевых аргументов, которыми Koretz и др. пробуют обосновать это утверждение – это увеличенная смертность среди леченых интерфероном пациентов по сравнению с группой контроля, которая наблюдалась в их мета-анализе. Однако, должно быть ясно упомянуто, что это было найдено только в расширенном анализе исследования HALT-C, которое почти только одно являлось источником их мета-анализа по УВО и смертности [6]. К сожалению, в их ответном письме, Koretz и др. не поделились своими мыслями по поводу того, что реально все пациенты из группы контроля в исследовании HALT-C получали курс пегинтерферона и рибавирина перед рандомизацией. Следовательно, данное исследование сравнивало долговременную терапию пегинтерфероном с кратковременной терапией интерфероном, а не с нелечеными [7]. Поэтому дизайн исследования HALT-C препятствует распространению (экстраполяции) увеличенной смертности, наблюдаемой при долговременной поддерживающей терапии на стандартные режимы применения пегинтерферона. Поэтому, это исследование не должно было быть включено в мета-анализ.

Наш обзор отмечал, что пациенты, леченые комбинированной терапией интерферон/рибавирин имели благоприятные клинические исходы по сравнению с пациентами, лечеными монотерапией интерфероном. По сути, улучшение клинических результатов в соответствии с увеличением частоты УВО в комбинированной терапии является еще одним аргументом в защиту нашей точки зрения. Однако, мы подтверждаем, что количество больных, которых необходимо лечить (NNT) для предотвращения связанных с циррозом клинических событий в этих ранних режимах на основе интерферона было велико. Желательно понимание этого альтернативного фактора оценки эффективности лечения, особенно когда рассматривается соотношение цена/польза новых режимов лечения или распределения ограниченных ресурсов для лечения. Основываясь на нашем анализе среди пациентов с генотипом 1 и циррозом, мы недавно описали огромное снижение NNT для предотвращения связанной с циррозом заболеваемости и смертности при развитии антивирусного лечения в течении последних двух десятилетий [8].

Действительно, ограниченные данные доступны для оценки достоверности УВО как суррогатной конечной точки, особенно если считать, что исследования, оценивающие долговременную монотерапию пегинтерфероном должны быть исключены. Однако, когда целью является проверка достоверности УВО, ограничение монотерапией интерфероном у предварительно леченых пациентов не нужно. Тем не менее, рандомизируемые плацебо-контролируемые исследования на клинических конечных точках редки - и маловероятно, что новые исследования, которые могли бы разрешить эту дискуссию, будут выполняться. Недавно несколько исследований фазы 3 показали УВО порядка 95% с 8-12 неделями на хорошо переносимых безинтерфероновых режимах. Эти высокие частоты ответа были независимы от базовых характеристик, поэтому исключают маловероятную возможность, что мы могли лечить только пациентов с благоприятным течением болезни. Первые клинические данные уже предполагают, что подавление/эрадикация вируса этими режимами связана с соответствующим связанным с лечением улучшением клинических исходов ([9],[10]). Мы убеждены, что особенно среди пациентов с продвинутым заболеванием печени, долговременное наблюдение этой популяции леченых пациентов еще больше подтвердит сильную связь между УВО и уменьшенной смертностью.

Данные явно показывают, что лечение увеличивает процент УВО. Хотя только сейчас появляются данные для проверки клинической важности этой давней и устойчивой суррогатной конечной точки, мы считаем, что будет неэтично вообще приостановить лечение и выполнять рандомизируемые испытания, в которых многие пациенты потеряют хороший шанс ликвидировать их HCV-инфекцию, чтобы подтвердить хорошо обоснованную и биологически убедительную причинную взаимосвязь между УВО и улучшением клинических исходов.


Конфликт интересов:

Авторы декларировали, что они не получали финансовую поддержку от промышленных партнеров для представленной работы.

Adriaan J. van der Meer: его учреждение получало финансовую компенсацию за лекции от MSD

Jordan J. Feld: получал финансовую компенсацию за консультации, лекции и разработку обучающей презентации от Hoffmann-LaRoche, Merck, Gilead, Tibotec, Abbott, Vertex, Clinical Care Options.

Stefan Zeuzem: получал финансовую компенсацию за консультации и/или лекции от Abbott, Achillion, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead, Merck, Novartis, Roche, Santaris, Janssen, Idenix, Presidio, Vertex.

Harry L.A. Janssen: получал финансовую компенсацию за консультации от Roche, Merck, Abbott, Santaris, Anadys, Medtronic, Tibotec, Bristol Myers Squibb, Gilead, и его организация получала исследовательские гранты от Roche, Merck, Abbott, Santaris, Anadys, Medtronic, Tibotec.

Christian Gluud, Ronald Koretz, Kurinchi Gurusamy

“Гепатит С: новое направление, но старая история?”

(любительский перевод с английского опубликованной в июне 2014 года статьи – "Hepatitis C: a new direction, but an old story?")


На основе рекомендаций ВОЗ 2014 года по хроническому гепатиту С [1], “The Lancet” встал в один ряд с мощными голосами производителей рекомендаций, индустрии, и части ученых, провозгласив новое направление относительно вируса HCV: лечение для 185 миллионов людей и избавление от вируса [2].

Хотя мы искренне желаем, чтобы это провозглашение было правдой, мы хотели бы сделать акцент на следующих предостережениях. Утверждение об эффекте лечения основывается исключительно на устойчивом вирусологическом ответе (УВО). Так как некоторые пациенты, достигшие УВО, все равно получают болезнь печени последней стадии и могут умереть от медицинских вмешательств, эта концепция некорректна и может быть даже неверной принципиально ([3],[4],[5],[6],[7]). Несмотря на увеличение процента УВО, нет доказательной базы, что пегинтерферон в комбинации с рибавирином положительно влияет на важные для пациента исходы, такие как смертность и заболеваемость из-за проблем с печенью ([4], [5]). Это наблюдение было сделано в рекомендациях ВОЗ, хотя эти рекомендации не упомянули то, что по определению, суррогатный результат УВО, на сегодняшний день, не подтвержден. Это упущение любопытно, потому что одна из ссылок, использованных авторами рекомендаций, обращает внимание на этот момент [6]. Более того, наше моделирование смертности на протяжении долгого времени на основе данных из Кокрановского систематического обзора по повторному лечению интерфероном неответчиков и релапсеров [6] предполагает очень маловероятным, что УВО является суррогатом в этом сценарии [7].

Для новых ингибиторов протеазы и полимеразы, демонстрирующих взлет вероятности достижения УВО к 100%, мы все еще не имеем качественных исследований долговременного вреда и важных для пациентов исходов [3]. Наше неопубликованное исследование по моделированию, рассматривающее вероятность порядка 95% УВО предполагает, что УВО может не работать как суррогат для важных для пациента исходов даже в этих сценариях.

Перед тем, как поставщики медицинских услуг начнут ассигновать миллиарды долларов на эту гипотезу, им следовало бы потребовать качественных доказательств, показывающих, что преимущества перевешивают вред до такой степени, что будет доказано, что медицинское вмешательство экономически выгодно.

Мы не заявляем конкурирующих интересов.

Ronald L. Koretz “Интерферон при гепатите С: где он был и куда идет”

(любительский перевод с английского опубликованной в 2013 году статьи – “Interferon for hepatitis C: where it has been and where it is going”)


В 1970-х, лабораторные исследования “в пробирке” показали, что пациенты с хроническим гепатитом B имеют нарушенную продукцию интерферона. Поэтому было предположено, что интерферон может быть полезной терапией. Последующие данные предполагали, что такое лечение имеет положительное влияние на серологические маркеры гепатита Б [1]. В поздних 1980-х (даже перед тем, как мы имели серологические тесты для гепатита С), отчеты описывали положительное влияние интерферона на АЛТ и гистологические признаки воспаления печени у пациентов с “ни-А, ни-B” гепатитом [2]. Также было отмечено, что когда лечение прерывалось, преимущества этих суррогатных результатов обычно прекращались.

С доступностью серологического тестирования HCV, исчезновение HCV RNA из крови на протяжении как минимум 6 месяцев после прекращения лечения (устойчивый вирусологический ответ, УВО) стал конечной точкой терапии. УВО часто приравнивался к излечению болезни, несмотря на то, что мы знаем, что у некоторых пациентов с документированными УВО все равно развивались признаки декомпенсированного цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы [3].

Так как использование только монотерапии интерфероном приводило к УВО только у малого процента пациентов, последующее развитие комбинированной терапии (интерферон плюс рибавирин) и замена стандартного интерферона пегилированным привели к УВО порядка 50-60%. Заявление консенсуса Национального Института Здоровья (NIH) в 1997 году по лечению гепатита С заключило, что все пациенты с гепатитом С – потенциальные кандидаты для лечения, особенно те, кто имеет наибольший риск прогрессирования в цирроз (повышенные уровни АЛТ и либо портальный или мостовидный фиброз с умеренной степенью воспаления и некрозом по биопсии печени). Это заявление также отметило, что “хотя лечение интерфероном может быть связано с положительным влиянием на биохимические и вирусологические маркеры, его влияние на важные клинические исходы – такие как качество жизни и прогрессирование болезни - остается неопределенным”. В настоящем времени, врачи лечат многих пациентов комбинацией пегилированного интерферона и рибавирина с антивирусными препаратами следующего поколения (ингибиторами протеазы) или без ингибиторов.

Широкое принятие лечения гепатита С произошло в присутствии двух пробелов в доказательной базе. Первый – это отсутствие рандомизированных испытаний, сравнивающих леченых с нелечеными, которые бы показали, что лечение реально приносит пользу. Второй, как упомянуто в заявлении NIH от 1997 – отсутствие проверки достоверности суррогатных конечных точек (маркеров воспаления и УВО) [4].

Отсутствие рандомизированных испытаний, сравнивающих леченых с нелечеными во-многом произошло из-за особенностей естественного течения гепатита С. Проспективные когортные исследования явно показали, что подавляющее большинство HCV-инфицированных пациентов умрет от чего-либо другого, чем декомпенсированный цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома [5-7]. Этот вывод был подтвержден эпидемиологическими данными [8]. Более того, время, которое требуется с момента инфицирования до развития связанных с печенью осложнений у того меньшинства, у которого они будут – измеряется десятилетиями. Поэтому, большинство рандомизированных испытаний используют суррогатные конечные точки, которые могут быть получены в течение месяцев. Однако, принципом доказательной медицины является то, что суррогатные маркеры должны быть проверены; иными словами, должны быть корректно выполнены рандомизированные испытания, которые показали бы, что лечение может менять суррогатные и клинические исходы в одном и том же направлении.

У пациентов с гепатитом С, которые уже имеют продвинутую по гистологии болезнь печени, ожидается более частое и более быстрое прогрессирование к проблемам конечной стадии. Мы имеем несколько небольших исследований, которые сравнивали монотерапию интерфероном с отсутствием лечения в таких популяциях пациентов, и, в большинстве случаев, не было показано, что интерферон обеспечивает какие-либо клинические преимущества [9-15]. Одно исследование, предполагавшее, что были некоторые преимущества, доступно только в виде аннотации с 1999 года [10], и другое имело методологические ограничения, которые оставляют открытым вопрос влияния искажающих факторов [15].

Небольшие исследования могут пропустить важные различия (ошибка II типа), поэтому я выполнял метаанализ этих исследований и, даже когда все они были комбинированы, преимуществ не наблюдалось [Koretz RL, неопубликованные данные]. Недавно, было опубликовано два больших рандомизированных исследования, EPIC-3 [16] и HALT-C[17]. Оба исследования сравнивали продолжительную (3-5 лет) монотерапию пегинтерфероном в половинной дозе по сравнению с группой не-лечения у пациентов с продвинутым фиброзом, кто не достиг успеха в одном или более курсах предыдущей антивирусной терапии. 626 и 1050 пациентов были набраны в группы EPIC-3 и HALT-C соответственно. Ни в одном из исследований не было выявлено значительных положительных эффектов от интерферонотерапии; реально, в последующих публикациях, леченые пациенты из исследования HALT-C имели существенно более высокую смертность[18].

Наша группа Кокрановского Сотрудничества недавно обновила систематический обзор, который оценивал использование монотерапии интерфероном при повторном лечении пациентов, которые не достигли успеха в как минимум одном предыдущем курсе противовирусной терапии [19]. Мы были в курсе оригинальных отчетов с исследований EPIC-3 и HALT-C, то есть, у нас была информация как о суррогатных, так и клинических исходах. Как результат, мы имели две главные цели: первой было оценить эффект монотерапии интерфероном на клинические исходы и второй было увидеть – достоверны ли суррогатные исходы.

Только 7 исследований подошли под наш критерий включения и только три из них сообщали о клинических исходах [15-17]. Одно из них включало пациентов, которые лечились первый раз [15], но мы могли получить информацию о исходах только у тех, кто лечился повторно. (Мы пробовали контактировать с авторами других маленьких исследований, упомянутых ранее, но нам не удалось получить данные о пациентах, которые лечились повторно).

В общем, мы не смогли найти каких-либо клинических преимуществ от длительного повторного лечения. Не было замечено различий относительно смертности или развития асцита, спонтанного бактериального перитонита, печеночной энцефалопатии, гепатоцеллюлярной карциномы или необходимости трансплантации печени. Получавшие интерферон имели существенно меньшее число нефатальных кровотечений из варикозных вен, но учитывая число больных, которых необходимо лечить (n = 67) и цену интерферона – это экономически неэффективно. Получавшие интерферон имели больше побочных эффектов.

Когда были рассмотрены только те исследования, которые не имели методологических ограничений, которые могли бы привести к искажениям (так называемые “исследования с малым риском искажений”) [16,17], выводы были теми же самыми, исключая то, что смертность от всех причин была выше у получавших интерферон. Это было особенно беспокоящим наблюдением, так как если такой риск реально существует, он будет также, видимо, существовать при лечении интерфероном как частью комбинированной терапии. Однако, должно быть упомянуто, что этот анализ выполнялся на данных исследования HALT-C и, если это реально ошибка 1 типа, этот момент может не быть существенным. Проблема в том, что эта находка – единственные данные для врачей, которые мы сейчас имеем. Таким образом, в настоящее время это обязывает врачей информировать пациентов о возможной увеличенной смертности при их консультировании по поводу лечения комбинированной терапией интерфероном.

С другой стороны, суррогатные результаты (УВО и различные маркеры воспаления) существенно улучшались при лечении. Поэтому, в первой попытке проверить эти маркеры, проверить их не удалось. Хотя суррогаты могут быть достоверны в других сценариях, мы не можем считать, что это имеет место. Иными словами, мы должны иметь данные из рандомизированных испытаний по этим другим сценариям, которые оценивают как клинические, так и суррогатные исходы, о что эти данные покажут, что в этих сценариях, суррогаты и клинические исходы меняются схожим образом при лечении. Сейчас мы знаем о режимах лечения, которые не включают интерферон [20]. Однако, даже в этих случаях, суррогатные исходы должны быть проверены.

Относительно будущего препаратов интерферона, очевидно, что нет оснований поддерживать монотерапию интерфероном и она не должна рассматриваться. Конечно, так как она больше не применяется, это далекий от практики вопрос. Однако, даже если интерферон применяется в комбинированной терапии, пациентов надо уведомлять о возможном повышенном риске смертности. Вероятно, что принимая во внимание токсичность интерферона и вопрос относительно увеличенного риска смерти, в ближайшее время будет существенное давление с целью разработки разработки новых, безинтерфероновых режимов для гепатита С. Тем не менее, даже в этих режимах, в настоящее время мы не имеем надежной конечной точки для определения успеха терапии. Использование любого режима антивирусного лечения, когда мы не можем быть уверены в том, что измеряет успех – представляет собой не более чем большой, неконтролируемый и неподдающийся оценке эксперимент, который этически и экономически трудно оправдать.


Раскрытие финансовых и конкурирующих интересов

Автор не имеет соответствующих связей или финансового участия с любой организацией или юридическим лицом с финансовыми интересами или финансовым конфликтом с предметом или обсуждаемым в рукописи материалом. Это включает в себя работу, консультации, гонорары, владение акциями или опционами, свидетельства как эксперта, гранты или патенты полученные или получаемые, или роялти. Писательская помощь не использовалась при создании этой рукописи.

Сайт создан в образовательных целях и не предназначен для самолечения или самодиагностики. Если у Вас гепатит С, некоторые советы могут не подходить в конкретно Вашей ситуации, проконсультируйтесь с грамотным врачом. Некоторая информация на сайте может быть несколько устаревшей, возможны также ошибки перевода.

Перейти на страницу с информацией по гепатиту С
Перейти на главную страницу сайта
Hosted by uCoz